CRISPR может помочь врачам атаковать рак крови без уничтожения здоровых клеток

Исследователи использовали CRISPR, чтобы удалить CD33 из донорских стволовых клеток, что потенциально даёт врачам способ атаковать агрессивные раки крови, не уничтожая здоровые клетки, необходимые пациентам после трансплантации. В исследовании на 30 пациентах отредактированные клетки успешно прижились и, по-видимому, защитили клетки крови от противоопухолевого лечения, нацеленного на CD33.

Для некоторых наиболее агрессивных раков крови трансплантация стволовых клеток может быть единственным лечением с потенциалом излечения, но после трансплантации возможен рецидив. CAR-T-терапия эффективна при некоторых агрессивных раках крови, однако хуже работает при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) и миелодиспластическом синдроме (МДС), поскольку многие белки на раковых клетках также присутствуют на здоровых миелоидных клетках, включая донорские стволовые клетки. Если CAR-T-клетки нацелены на такой общий белок, они могут уничтожать здоровые кроветворные стволовые клетки вместе с раком, вызывая опасный воспалительный ответ и снижая эффективность лечения. В фазе 1/2 многоцентрового исследования в Siteman Cancer Center и 14 других центрах США и Канады 30 взрослых с ОМЛ или МДС с высоким риском рецидива получили донорские стволовые клетки, отредактированные CRISPR для удаления CD33; продукт называется tremtelectogene empogeditemcel (trem-cel) и разработан Vor Biopharma, финансировавшей исследование. После трансплантации пациенты получали поддерживающую терапию гемтузумаб озогамицином — сконструированным антителом, распознающим CD33 и доставляющим противораковый препарат в клетки с этим белком; результаты опубликованы в Nature Medicine. CD33 выбран потому, что он находится только на кроветворных клетках и не встречается в других тканях, а данные указывают, что он не обязателен для нормальной функции стволовых клеток.

Все 30 пациентов достигли приживления к 28-му дню, восстановление тромбоцитов в среднем происходило к 16-му дню, что сходно со стандартной трансплантацией; средняя выживаемость составила чуть более 14 месяцев, а 19 пациентов получили как минимум один цикл гемтузумаба озогамицина в рамках эскалации дозы. При разных дозах пациенты сохраняли показатели крови, что позволяет предположить защиту от тяжёлого падения клеток крови, часто возникающего при такой поддерживающей терапии после обычной трансплантации. Побочные эффекты были в целом сходны со стандартной трансплантацией, включая анемию, низкий уровень тромбоцитов, лихорадку, инфекции и реакцию «трансплантат против хозяина»; семь пациентов умерли — четыре из-за прогрессирования рака и трое из-за осложнений трансплантации, включая почечную недостаточность, токсичность для печени и сепсис. По словам DiPersio, результаты создают основу для будущих комбинаций CD33-удалённой трансплантации с CD33-нацеленными иммунотерапиями, чтобы агрессивнее атаковать рак, не разрушая здоровые донорские клетки, необходимые для восстановления кроветворной системы. Отдельно сообщалось о случае пациента с высокорисковым ОМЛ, который после CD33-удалённой трансплантации получил CD33-нацеленные CAR-T-клетки от того же донора, достиг полной ремиссии и оставался без рака более года; его кроветворение восстановилось, и все клетки крови не имели CD33, что указывало на успешное укоренение отредактированных донорских клеток.