Десять лет «приручения» бактерий — они подарили диабетикам «подарок»

Команда профессора Е Хайфэна из Восточно-Китайского педагогического университета методами синтетической биологии модифицировала пробиотическую кишечную палочку Nissle 1917, встроив в неё специальный «генный чип», и создала пробиотик с чувствительностью к глюкозе и функциональным откликом — GIFT (пробиотик с чувствительностью к глюкозе и функциональным откликом). После приёма внутрь GIFT ненадолго задерживается в кишечнике, и «генный чип» начинает транслировать «детектор глюкозы»: при росте концентрации глюкозы немедленно запускается «линия производства лекарства» — синтез глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), а при её снижении производство автоматически останавливается. На различных моделях диабетических мышей и на яванских макаках с естественно развившимся диабетом 2 типа GIFT эффективно улучшал их состояние. В будущем пациентам, возможно, не придётся ежедневно колоть инсулин или принимать таблетки — достаточно будет регулярно выпивать чашку специального йогурта.

Работа заняла десять лет. В 2007 году Е Хайфэн поступил в докторантуру к Мартину Фуссенеггеру в Швейцарской высшей технической школе Цюриха — одному из основоположников синтетической биологии — и занимался светоуправляемыми системами экспрессии генов для терапии диабета; в 2011 году как первый автор опубликовал в Science статью, где имплантированные диабетическим мышам модифицированные клетки млекопитающих под действием синего света запускали экспрессию GLP-1. После возвращения в Китай команда разработала системы, управляемые дальним красным светом и компонентами зелёного чая, но все они требовали внешней команды, а часть — пересадки инженерных клеток. В 2016 году Е Хайфэн решил реализовать идею автономной системы «восприятие — отклик», однако первые два года поисков подходящей комбинации сенсоров и бактериальных платформ были безуспешными: команде не хватало компетенций в микробной инженерии. Тогда был приглашён специалист по микробной инженерии Гуань Нинцзы, которая с командой отобрала десятки природных транскрипционных регуляторов и нашла в одной почвенной бактерии чувствительный к глюкозе фактор HexR. Главным вызовом стало заставить HexR точно работать в безопасном пробиотике в сложной среде кишечника; лишь в 2020 году удалось собрать GIFT, после чего безопасность проверили на нормальных мышах, а эффективность — на диабетических мышах и макаках.

Статью отправили в Nature в октябре 2023 года, и рецензирование оказалось долгим: первый редактор уволился, первый раунд занял более четырёх месяцев (один рецензент дал положительный отзыв, второй поднял вопросы по моделям животных, долгосрочной эффективности, безопасности и деталям экспериментов). Команда добавила несколько моделей диабетических мышей и пятинедельный эксперимент на приматах, а по вопросам фармакокинетики вела многократные дискуссии: традиционные методы не описывают живой системы, которая временно заселяется, чувствует среду и динамически производит терапевтические молекулы. Было показано, что GIFT локализуется в основном в слепой и ободочной кишке, а через пять дней после прекращения приёма его количество в фекалиях падает ниже порога обнаружения. После повторной подачи второй раунд рецензирования занял ещё 7,5 месяца и редактор привлёк трёх новых рецензентов, все из которых одобрили работу, назвав её «вдохновляющим и инновационным подходом» и ответом на «ключевую неудовлетворённую потребность» в терапии диабета. В сравнении с «чудо-препаратом для похудения» семаглутидом у группы GIFT не выявлено аллергических реакций и отклонений по тиреоидным показателям, не отмечено роста гипогликемических событий при сочетании с базальным инсулином. Команда год назад основала компанию и вместе с американским партнёром планирует выпустить GIFT в виде устойчивой к желудочному соку кишечнорастворимой капсулы: при благоприятном сценарии примерно через два года можно получить статус GRAS (Generally Recognized As Safe) Управления по контролю за продуктами и лекарствами США и вывести продукт на рынок как биологически активную добавку. Подчёркивается, что напрямую проводить клинические испытания GIFT пока нельзя — предстоит дальнейшая оптимизация и подтверждение долгосрочной безопасности штамма. По стоимости GIFT имеет заметное преимущество: даже с учётом расходов на разработку цена ожидается вдвое ниже существующих аналогов, поскольку инженерные бактерии получают ферментацией, центрифугированием и сублимационной сушкой, а не дорогими очистками и химической модификацией пептидов. Е Хайфэн отмечает, что для продвижения к клинике нужна дополнительная поддержка государства и частного капитала, и надеется, что GIFT станет для сотен миллионов диабетиков в мире более безопасным, мягким и «близким к биологической природе» «китайским путём» лечения.