Ген риска болезни Альцгеймера APOE4 может иметь обратимую слабость
Исследования Mount Sinai показывают, что APOE4 может повреждать сосуды мозга и нарушать очистку белков, но эти эффекты удалось частично обратить в экспериментах
Короткое резюме
Исследователи из Маунт-Синай выявили, что APOE4 — сильнейший известный генетический фактор риска болезни Альцгеймера — может активно повреждать кровеносные сосуды мозга и нарушать клеточные системы удаления вредных белков. В двух исследованиях, опубликованных в Cell и Cell Stem Cell, часть этих эффектов удалось обратить. Это указывает на новые потенциальные мишени для терапии болезни Альцгеймера, Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний.
Ранее сосудистые повреждения при болезни Альцгеймера часто считали следствием заболевания, а не процессом, который может помогать его развитию. В работе для Cell учёные построили одноклеточный транскриптомный атлас сосудов мозга и показали, что APOE4 превращает перициты в миофибробластоподобные клетки, производящие рубцовую ткань; это ведёт к сосудистому фиброзу и накоплению амилоида вокруг сосудов. В исследовании для Cell Stem Cell на модели miBrains, созданной из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, APOE4 вызывал накопление холестерина в астроцитах, нарушал лизосомную систему удаления отходов и снижал расщепление альфа-синуклеина, который затем накапливался и распространялся на нейроны.
Блокирование сигнального пути TGF-β восстановило покрытие перицитами и уменьшило фиброз и амилоид вокруг сосудов, в том числе у старых мышей с APOE4. Это позволяет рассматривать TGF-β, метаболизм холестерина в астроцитах и лизосомную функцию как терапевтические мишени. Кроме того, miBrains можно криоконсервировать и создавать из клеток отдельных пациентов, что должно повысить воспроизводимость, ускорить разработку лекарств и помочь персонализированно изучать нейродегенеративные заболевания.
APOE4 активно повреждает сосуды мозга
Ген превращает перициты в миофибробластоподобные клетки, вызывая сосудистый фиброз и накопление амилоида вокруг сосудов
Сосудистые эффекты APOE4 обратимы
Блокирование TGF-β восстановило покрытие перицитами и снизило фиброз и амилоид; результат воспроизведён у старых мышей с APOE4
APOE4 нарушает очистку белков через астроциты
Избыток холестерина в астроцитах повреждает лизосомную систему, из-за чего альфа-синуклеин хуже расщепляется и накапливается в нейронах
miBrains ускоряют поиск терапии
Модель человеческой ткани мозга воспроизводит сосуды и основные типы клеток, может криоконсервироваться и использоваться для персонализированных исследований и разработки лекарств
Текст сгенерирован с использованием ИИ
