Изучив тысячи дрозофил, учёные разгадали тайну пропорционального деления стволовых клеток кишечника

Команда профессора Гоу Сина из Института фундаментальной медицины Медицинского колледжа Университета науки и технологий Хуачжун после более чем 10 лет исследований впервые выявила молекулярный механизм «счётчика делений», встроенного в кишечные стволовые клетки, результаты были опубликованы в журнале «Nature». Команда, проведя вскрытие более 10 000 плодовых мушек, обнаружила, что кишечные стволовые клетки следуют закономерности «8+1» — после образования 8 клеток верхнего слоя кишечника образуется 1 клетка внутренней секреции кишечника, что поддерживает стабильный процент клеток внутренней секреции в верхнем слое примерно на уровне 10%, опровергая предыдущую гипотезу о том, что этот процент является результатом случайного распределения вероятностей.

Исследование началось с любопытства по поводу вопроса «почему 10%?». Команда использовала метод спектрального отслеживания, подсчитав тысячи клонов кишечных стволовых клеток, и в 2019 году получила идеальную линейную восходящую кривую, подтвердив, что стволовые клетки ведут подсчёт, а не делятся случайным образом. На этой основе команда после почти 5 лет масштабных генетических отборов и экспериментов CUT&Tag предложила новую модель фенотипического «счётчика делений»: после того как стволовая клетка производит клетку внутренней секреции, вновь образованные дочерние клетки мгновенно активируют сигнал Notch, оставляя на хромосомах активационную модификацию гистонов, что эквивалентно обнулению счётчика; после этого при каждом копировании ДНК активационная метка разбавляется, а репрессивная накапливается, пока на 9-м делении не будет достигнут критический порог, после чего стволовая клетка снова начинает производить клетки внутренней секреции, завершая один цикл мультипотентной дифференциации.

Команда Гоу Сина выбрала плодовых мушек в качестве модельного организма, поскольку кишечные стволовые клетки являются единственными известными мультипотентными стволовыми клетками в организме плодовых мушек и являются наиболее простой модельной клеткой среди всех систем исследования мультипотентных стволовых клеток. Команда предполагает, что эта «логика подсчёта» может также существовать в системе кроветворения млекопитающих, развитии нейроглии и других более сложных биологических системах, но требуется дополнительная проверка на различных биологических моделях. Это открытие также предлагает новый подход к объяснению пакетной гетерогенности при культивировании органоидов — если стволовые клетки находятся на разных этапах цикла подсчёта, это может привести к различиям в органоидах, и в будущем синхронизация циклов подсчёта может повысить стабильность культивирования органоидов. Команда планирует в дальнейшем систематически проверить гипотезу об универсальности «логики подсчёта» и выяснить, является ли она базовой универсальной стратегией построения живых организмов.