Почему некоторые люди избегают болезни Альцгеймера, несмотря на наличие гена высокого риска

Исследователи Колумбийского университета обнаружили биологический механизм, объясняющий, почему некоторые носители одного из самых сильных генетических факторов риска болезни Альцгеймера — варианта гена APOE ε4 — сохраняют ясность ума до 80 лет и не заболевают. Работа, опубликованная в журнале Nature Aging, показывает, что APOE ε4 способствует накоплению белка фибронектина вокруг кровеносных сосудов мозга, что нарушает работу гематоэнцефалического барьера. Редкая защитная мутация в гене фибронектина (FN1), выявленная командой ранее, по-видимому, ограничивает это накопление и связанное с ним повреждение.

Открытие опирается на исследование двухлетней давности, в котором у части носителей APOE ε4 была найдена редкая защитная мутация FN1. Новое исследование описывает, как именно избыток фибронектина вредит барьеру между кровью и мозгом. Ученые использовали широкий набор методов: анализ тканей мозга и спинномозговой жидкости человека с помощью генетических и эпигенетических подходов, секвенирование отдельных клеток, пространственную визуализацию, модели человеческих стволовых клеток, трехмерные культуры сосудов, а также эксперименты на данио-рерио и мышах. У мышей с человеческим APOE ε4 фибронектина в мозге оказалось почти вдвое больше, чем у носителей APOE ε3, и барьер при этом был более проницаемым. Повышение уровня фибронектина в астроцитах напрямую нарушало барьер, а его снижение улучшало функцию. Молекулярно избыток фибронектина активирует аномальные сигналы через интегрины и фермент фокальную адгезионную киназу, что нарушает сигнальный путь факторов роста VEGF, HBEGF и IGF1, координирующих работу астроцитов и клеток сосудов.

Полученные данные открывают несколько возможных терапевтических стратегий: предотвращение вредного накопления фибронектина вокруг сосудов мозга, блокирование аномальных клеточных сигналов или восстановление сигнализации факторов роста, поддерживающих барьер. Учитывая, что фибронектин выполняет важные функции во всем организме, включая поддержку структуры тканей и заживление повреждений, будущая терапия должна избирательно воздействовать на его вредные эффекты. Поскольку примерно каждый пятый человек является носителем хотя бы одной копии APOE ε4, понимание того, почему часть носителей остается здоровой, может дать новые возможности для профилактики и лечения на ранних стадиях заболевания, до появления значительного повреждения мозга.