Ученые думали, что знают, как работает этот 70-летний препарат от лейкемии
Исследователи обнаружили, что белок NUDT5 влияет на чувствительность клеток к 6-тиогуанину не через свою ферментативную активность, а через присутствие в клетке
Короткое резюме
Исследователи обнаружили неожиданный фактор, определяющий реакцию клеток на 70-летний препарат от лейкемии 6-тиогуанин (6-TG): белок NUDT5. Удаление NUDT5 защищало клетки от токсического действия препарата, тогда как простое блокирование его ферментативной активности почти не влияло. Это указывает на скрытую клеточную роль NUDT5, которая может объяснять различия в ответе на некоторые виды лечения лейкемии.
6-TG применяется для лечения лейкемии более семи десятилетий, но молекулярные детали, определяющие, почему одни клетки погибают, а другие выживают, остаются неясными. Команда CeMM совместно с Оксфордским университетом, Институтом Вейцмана и Университетом Данди проверила, как NUDT5 влияет на ответ к 6-TG. Ранее было показано, что NUDT5 может работать не только как фермент, но и как молекулярный каркас, организующий клеточный метаболизм. Используя направленную деградацию белков и создав высокоселективный деградер dNUDT5, а также контрольные соединения и обычные ингибиторы, учёные установили: ингибирование фермента не меняло ответ заметно, а удаление белка защищало клетки; генетические эксперименты подтвердили результат.
Результаты показывают, что NUDT5 влияет на чувствительность к тиопуриновым препаратам через механизм, не зависящий от каталитической активности. Обнаружено также, что NUDT5 и NUDT15 действуют противоположно: потеря NUDT15 повышает чувствительность к 6-TG, а снижение NUDT5 делает клетки более устойчивыми. Это не даёт немедленно нового лечения, но помогает понять различия в ответе на тиопурины и демонстрирует, как таргетная деградация белков может выявлять биологические функции, незаметные при использовании традиционных ингибиторов ферментов.
70-летний препарат 6-TG всё ещё раскрывает новые механизмы
Несмотря на десятилетия применения при лейкемии, молекулярные причины разной реакции клеток на 6-TG остаются предметом исследований
Удаление NUDT5 защищает клетки от 6-TG
Деградация белка NUDT5 с помощью dNUDT5 и генетические эксперименты снижали токсичность 6-TG, при этом обычное ингибирование ферментативной активности NUDT5 эффекта почти не давало
NUDT5 действует через некаталитическую функцию
Влияние NUDT5 на ответ к 6-TG не зависит от его ферментативной активности и может быть связано с ролью молекулярного каркаса
NUDT5 и NUDT15 оказывают противоположное действие
Потеря NUDT15 повышает чувствительность к 6-TG, тогда как снижение NUDT5 повышает устойчивость, что может объяснять различия ответа на тиопурины
Текст сгенерирован с использованием ИИ
