Ученые раскрыли, почему некоторые мозги перестают расти слишком рано
Исследование на органоидах мозга человека показало, что мутации в генах актина нарушают ориентацию деления клеток-предшественников, что приводит к преждевременному истощению их пула и микроцефалии при синдроме Барайтсера-Винтера
Короткое резюме
Международная команда учёных использовала органоиды мозга, выращенные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток пациентов с синдромом Барайтсера-Винтера, чтобы выяснить механизм развития микроцефалии. Мутации в генах актина, ключевого белка цитоскелета, привели к тому, что органоиды были на 25% меньше здоровых, а их желудочковые зоны — значительно уменьшены. Анализ показал снижение количества апикальных клеток-предшественников, критически важных для роста коры мозга, и увеличение базальных предшественников.
Используя высокоразрешающую микроскопию, исследователи обнаружили, что мутация нарушает ориентацию деления апикальных клеток-предшественников: вместо характерных вертикальных делений, сохраняющих популяцию, стали преобладать горизонтальные и наклонные, что приводило к преждевременной дифференцировке предшественников и их откреплению от желудочковой зоны. Электронная микроскопия выявила тонкие структурные дефекты на поверхности клеток и аномальное накопление тубулина в клеточных контактах. Контрольный эксперимент с помощью CRISPR/Cas9 подтвердил, что именно эта мутация является причиной дефектов.
Открытие даёт первое клеточное объяснение микроцефалии при синдроме Барайтсера-Винтера и демонстрирует ценность органоидных моделей в биомедицинских исследованиях. Хотя терапевтическое вмешательство на столь ранних стадиях развития человека сложно, понимание механизма улучшает генетическую диагностику и классификацию. В долгосрочной перспективе новые препараты, влияющие на взаимодействие актина и микротрубочек, могут открыть терапевтические подходы.
Мутация актина нарушает ориентацию деления клеток
Мутация в генах актина приводит к сдвигу в ориентации деления апикальных клеток-предшественников от вертикальной к горизонтальной/наклонной, что мешает самовозобновлению их пула и истощает ресурс для роста мозга
Снижение пула ключевых клеток-предшественников
В мутантных органоидах значительно снижено количество апикальных клеток-предшественников и уменьшена желудочковая зона, в то время как количество базальных предшественников увеличено, что указывает на преждевременную дифференцировку
Структурные дефекты цитоскелета
Электронная микроскопия выявила нарушения формы клеток, образование лишних выступов и аномальное накопление тубулина в клеточных соединениях, что может влиять на ориентацию деления
Подтверждение причинно-следственной связи
Внесение идентичной мутации в здоровую клеточную линию с помощью CRISPR/Cas9 полностью воспроизвело фенотип микроцефалии в органоидах, что доказало причинную роль мутации актина
Текст сгенерирован с использованием ИИ
