Ученые раскрыли структурную основу динамики пути TNFR1, управляемой дипольным моментом

Международная команда ученых под руководством академика Юань Цзюньин из Шанхайского института органической химии Китайской академии наук раскрыла механизм, лежащий в основе динамических изменений сигнального комплекса I рецептора фактора некроза опухоли 1 (TNFR1). Исследователи впервые обнаружили, что ключевую роль в этом процессе играют дальнодействующие электростатические взаимодействия между дипольными моментами белковых доменов, что является новым биологическим принципом передачи клеточных сигналов. Результаты революционного исследования были опубликованы 1 апреля в журнале Nature.

TNFR1 — это трансмембранный рецептор, играющий центральную роль в регуляции клеточной смерти, воспаления и иммунитета. Его активация лигандом TNFα приводит к образованию внутри клетки динамического комплекса I, который содержит множество компонентов, включая TRADD и RIPK1, и определяет, выживет клетка или погибнет. Используя криоэлектронную микроскопию, ученые определили высокоразрешающую структуру ядра этого комплекса, которое представляет собой спиральную фибриллу из 31 домена смерти, организованных в 6 слоев пентамеров. Ключевым открытием стало то, что поверхности этих доменов несут разделенные положительные и отрицательные заряды, создавая сильные дипольные моменты, которые и управляют сборкой.

Исследование показало, что дипольные моменты олигомеров RIPK1 направлены противоположно диполям TNFR1 и TRADD. Это противоположное направление первоначально способствует рекрутированию RIPK1 к мембране. Однако по мере накопления молекул RIPK1 в комплексе силы отталкивания между противоположно направленными диполями начинают преобладать над силами притяжения, что в конечном итоге приводит к разборке комплекса I. Это открытие объясняет фундаментальный механизм динамической регуляции сигнального пути, который долгое время оставался загадкой, и открывает новые возможности для терапевтического вмешательства при заболеваниях, связанных с нарушением регуляции клеточной смерти.