Ученые создали высокочувствительную систему скрининга ингибиторов ДНК-метилирования

Международная команда ученых из Китая и США раскрыла механизм «высокого порога» для белков UHRF1 и DNMT1, поддерживающих метилирование ДНК, и на этой основе создала высокочувствительную клеточную систему для скрининга потенциальных лекарств-ингибиторов этого процесса. Результаты исследования, опубликованные 26 марта в журнале Advanced Science, могут значительно ускорить разработку новых препаратов для лечения рака и генетических заболеваний.

Исследователи обнаружили, что опухолевые клетки требуют лишь 10-20% от нормального уровня белков UHRF1 и DNMT1 для поддержания метилирования ДНК, и лишь подавление их активности более чем на 80-90% приводит к значительному деметилированию и реактивации генов-супрессоров опухолей. Этот «эффект высокого порога» ранее затруднял поиск лекарств. Чтобы обойти это, команда использовала стратегию «генетического вмешательства для усиления химического вмешательства», создав клеточные модели с частичным нокаутом генов и репортерную систему, что повысило чувствительность скрининга в 50-200 раз.

Новая система была успешно протестирована на библиотеке из более чем 7000 соединений, доказав свою эффективность. Исследователи также предложили новую стратегию комбинированной терапии: сначала индукция деметилирования ДНК, а затем последовательное применение ингибиторов модификации гистонов. Эта работа предоставляет методологическую основу для разработки препаратов, способных целенаправленно изменять клеточную судьбу и лечить заболевания, связанные с эпигенетическими нарушениями.