Раковые клетки зависят от опасного приёма починки ДНК
Учёные обнаружили, как клетки активируют систему экстренного ремонта ДНК (BIR) при тяжёлых повреждениях, и выяснили, что некоторые опухоли становятся от неё зависимыми, что открывает путь для новых целевых терапий
Short Summary
Исследователи из Scripps Research выявили механизм, с помощью которого клетки, лишённые функционального белка сенатаксина (SETX), активируют аварийную систему репарации ДНК, известную как репликация, индуцированная разрывом (BIR). Эта система запускается, когда накопление R-петель (гибридов РНК-ДНК) и последующие двунитевые разрывы ДНК подавляют обычные точные пути починки. BIR позволяет клеткам выживать, копируя длинные участки ДНК, но работает с высокой частотой ошибок, что делает геном нестабильным.
В отсутствие SETX R-петли накапливаются непосредственно в местах разрывов ДНК, что приводит к чрезмерному «обрезке» концов ДНК и оголению длинных одноцепочечных участков. Эти участки привлекают белки репарации BIR, включая ключевую хеликазу PIF1, инициируя процесс. Опухолевые клетки с дефицитом SETX (встречающимся при некоторых раках матки, кожи и груди) становятся зависимыми от этого пути, полагаясь на белки PIF1, RAD52 и XPF для выживания, тогда как здоровые клетки в них не нуждаются критически.
Эта зависимость создаёт уязвимость по принципу синтетической летальности: блокировка BIR в SETX-дефицитных опухолях может избирательно убивать их, не затрагивая нормальные клетки. Учёные исследуют ингибиторы этих факторов и изучают, какие типы рака (включая те, где R-петли накапливаются из-за активности онкогенов или гормональных сигналов) могут быть наиболее чувствительны к такой терапии, что открывает путь для нового класса целевых противоопухолевых препаратов.
Активация аварийного ремонта
Клетки с дефицитом белка SETX активируют быстрый, но ошибкоопасный путь репарации — репликацию, индуцированную разрывом (BIR) — для выживания после тяжёлых повреждений ДНК, вызванных накоплением R-петель
Ключевой молекулярный триггер
Накопление R-петель в местах разрывов приводит к чрезмерной обработке концов ДНК, оголению одноцепочечных участков и рекрутированию хеликазы PIF1, что и запускает каскад BIR
Уязвимость раковых клеток
SETX-дефицитные опухолевые клетки становятся зависимыми от факторов BIR (PIF1, RAD52, XPF) для выживания, создавая возможность для селективного уничтожения по принципу синтетической летальности
Широкий терапевтический потенциал
Хотя дефицит SETX относительно редок, многие раки накапливают R-петли через другие пути (онкогены, гормоны), что потенциально расширяет круг опухолей, чувствительных к ингибированию BIR
Text generated using AI
