С помощью «молекулярной механической руки» — замена «балок» в молекулах лекарств

Университет Ланьчжоу и профессор Ли Чаоцзюнь из университета Макгилла в Канаде совместно разработали новую стратегию точного редактирования каркаса индольных молекул. Эта технология позволяет не только заменять ключевые атомы углерода в каркасе индола, подобно замене балок в здании, но и одновременно внедрять функциональные группы, открывая новые пути для разработки лекарств и синтеза природных соединений. Результаты исследования опубликованы в журнале «Наука».

Каркас индола является ключевой структурой более чем 70 клинических препаратов. Традиционные методы модификации молекул позволяют проводить изменения только вокруг каркаса, не затрагивая его основную структуру. Команда начала исследования в 2020 году, и первоначально выход реакции составлял всего 30%. После системных испытаний светодиодов с различной длиной волны было обнаружено, что длина волны 280 нм позволяет повысить выход реакции до более чем 80%, а в некоторых случаях — до 96%. Команда использовала изотопную маркировку и DFT-расчёты для раскрытия механизма реакции: используя боковую цепь природного хромофора в качестве «молекулярного манипулятора», под воздействием света точно заменяют атомы углерода и одновременно внедряют функциональные группы.

Команда применила этот метод для полного синтеза алкалоида из белой древесины и смогла выполнить синтез, который ранее требовал 9 шагов, всего за 4 шага, установив рекорд по кратчайшей синтетической схеме. Метод также может быть использован для постсинтетической модификации молекулярных структур лекарственных средств, позволяя точно модифицировать каркас индола для быстрого улучшения активности препаратов и снижения затрат на разработку, что имеет большое значение для разработки лекарств и синтеза природных соединений.