Ученые думали, что знают, как работает этот 70-летний препарат от лейкемии

Исследователи обнаружили неожиданный фактор, определяющий реакцию клеток на 70-летний препарат от лейкемии 6-тиогуанин (6-TG): белок NUDT5. Удаление NUDT5 защищало клетки от токсического действия препарата, тогда как простое блокирование его ферментативной активности почти не влияло. Это указывает на скрытую клеточную роль NUDT5, которая может объяснять различия в ответе на некоторые виды лечения лейкемии.

6-TG применяется для лечения лейкемии более семи десятилетий, но молекулярные детали, определяющие, почему одни клетки погибают, а другие выживают, остаются неясными. Команда CeMM совместно с Оксфордским университетом, Институтом Вейцмана и Университетом Данди проверила, как NUDT5 влияет на ответ к 6-TG. Ранее было показано, что NUDT5 может работать не только как фермент, но и как молекулярный каркас, организующий клеточный метаболизм. Используя направленную деградацию белков и создав высокоселективный деградер dNUDT5, а также контрольные соединения и обычные ингибиторы, учёные установили: ингибирование фермента не меняло ответ заметно, а удаление белка защищало клетки; генетические эксперименты подтвердили результат.

Результаты показывают, что NUDT5 влияет на чувствительность к тиопуриновым препаратам через механизм, не зависящий от каталитической активности. Обнаружено также, что NUDT5 и NUDT15 действуют противоположно: потеря NUDT15 повышает чувствительность к 6-TG, а снижение NUDT5 делает клетки более устойчивыми. Это не даёт немедленно нового лечения, но помогает понять различия в ответе на тиопурины и демонстрирует, как таргетная деградация белков может выявлять биологические функции, незаметные при использовании традиционных ингибиторов ферментов.