Ученые раскрыли механизм запуска ключевого «переключателя» биологических организмов

Международная группа ученых под руководством Сюй Вэньцина из Шанхайского технологического университета впервые получила высокоразрешающую трехмерную структуру внеклеточного комплекса Wnt-сигналосомы с помощью криоэлектронной микроскопии. Исследование, опубликованное в журнале «Клетка», раскрывает молекулярный механизм, с помощью которого природные Wnt-лиганды запускают классический Wnt/β-catenin сигнальный путь, служащий ключевым «переключателем» судьбы стволовых клеток, эмбрионального развития и регенерации тканей.

Проблема заключалась в необычной форме Wnt-белков, которые с трудом поддаются получению в активной форме, а также в слабом сродстве к рецепторам и гетерогенности комплексов. После тестирования более 100 вариантов сборки команде удалось получить структуру тримерного комплекса Wnt3a/Fzd8/LRP6. Результаты показали, что активация пути происходит не через изменение конформации одного рецептора, а через упорядоченную агрегацию нескольких рецепторов на мембране. Ключевую роль играет образование гомодимера Wnt3a, который, подобно «половинкам» древнего талисмана, связывает два рецептора Fzd8 и один корецептор LRP6, формируя стабильный комплекс 2:4:2.

Это открытие напрямую подтверждает «модель агрегационной активации» и предоставляет первую молекулярную карту взаимодействий в сигнальном пути. Оно создает основу для разработки целевых терапевтических средств: малых молекул и антител, подавляющих аномальную Wnt-сигнализацию при колоректальном и печёночном раке, а также для создания «Wnt-замещающих белков», стимулирующих регенерацию повреждённых органов и построение органоидов в регенеративной медицине.