Эффекторные звенья метаболизма при диет-индуцированном и генетически детерминированном ожирении: полнотранскриптомное исследование ткани печени на экспериментальных моделях у грызунов

Обоснование. При разработке методов персонализированной диетотерапии ожирения актуальной задачей является изучение молекулярно-генетических особенностей его патогенеза с использованием экспериментальных моделей у лабораторных животных.

Цель исследования. Определение эффекторных звеньев метаболизма при ожирении на основе сравнительного анализа полнотранскриптомных профилей ткани печени мышей и крыс различных линий.

Методы. Проведён сравнительный анализ изменений транскриптома печени крыс и мышей, получавших рационы с избыточной калорийностью и липогенным действием. Данные полнотранскриптомного профилирования с использованием технологии ДНК-микрочипов были представлены ранее в 8 публикациях.

Результаты. У мышей трёх линий, получавших высокоуглеводный высокожировой рацион (ВУВЖР), выявлена достоверная дифференциальная экспрессия (ДЭ) 1849 генов, из которых 74 совместно ответили как минимум в двух группах животных. У крыс линий Wistar и Zuckerfa на потребление ВУВЖР ответили 2109 генов, из них 242 – в двух группах животных совместно. Для грызунов, различающихся по генетической предрасположенности к развитию диет-индуцированного ожирения, были определены группы генов, ответивших противоположной по знаку ДЭ (в зависимости от генотипа) в ответ на потребление ВУВЖР. Биоинформатический анализ позволил установить наличие у крыс 43, а у мышей – 77 метаболических путей, являющихся мишенями воздействия применяемых экспериментальных рационов. Из них 4 – путь обмена ретиноидов, сопряжённый с ним PPAR-сигнальный путь, метаболизм ксенобиотиков и метаболизм лекарственных препаратов под действием системы цитохрома P450 – ответили у всех групп животных (за исключением самок мышей). Показана важная роль экспрессии гена Tat, кодирующего тирозинаминотрансферазу, в модуляции синтеза биогенных аминов при диет-индуцированном ожирении, что, возможно, является новой нейрометаболической регуляторной функцией печени в ответ на потребление высококалорийных рационов.

Заключение. Анализ результатов полнотранскриптомных исследований показал, что в пределах каждого изученного вида (Rattus rattus и Mus domesticus) и пола животных можно выявить ряд генетических вариантов с большей или меньшей склонностью к развитию фенотипа диет-индуцированного ожирения; при этом в пределах каждого из этих вариантов отмечается во многом сходный характер ответа эффекторных звеньев метаболизма на потребление гиперкалорийного рациона. Эта закономерность создаёт новые перспективы для трансляции результатов транскриптомных и метаболомных исследований на лабораторных животных в клиническую практику для обоснования новых подходов к персонализированной диетотерапии алиментарно-зависимых заболеваний у пациентов, различающихся по генетической предрасположенности к ожирению.