Компаунд-гетерозиготность как причина диагностических трудностей у пациентов с наследственными заболеваниями

Обоснование. До 40 % пациентов с подозрением на моногенные заболевания не получают окончательного диагноза при использовании панельных и экзомных методов, особенно в случаях компаунд-гетерозиготности, когда один из вариантов остаётся нераспознанным.

Цель исследования. Изучить молекулярно-генетические и клинические особенности компаунд-гетерозиготных состояний у детей с наследственными заболеваниями и оценить эффективность полногеномного секвенирования (WGS) в их диагностике.

Материалы и методы. Проспективное обсервационное исследование проведено в 2023-2025 гг. Включены 7 пациентов (до 18 лет) с подозрением на наследственные заболевания, у которых при предыдущих методах выявлялся только один патогенный вариант. Всем пациентам выполнено WGS с последующим биоинформатическим анализом и интерпретацией вариантов по протоколам ACMG-AMP (2015). Медицинское вмешательство не проводилось. Основной исход — верификация компаунд-гетерозиготных мутаций и их фенотипическая интерпретация. Полногеномное секвенирование выполнено при поддержке Благотворительного фонда медико-социальных генетических проектов помощи «Геном жизни».

Результаты. У всех пациентов выявлены компаунд-гетерозиготные мутации (всего 14 вариантов в 7 генах: PAH, GALT, DNAH5, CHRNA3, SLC26A2, LAMA2, IDUA). Ранее не описаны 50 % мутаций. У 5 пациентов выявлены варианты неопределённого клинического значения (VUS), сопровождающиеся характерной клинической картиной. Использование WGS позволило подтвердить диагноз, уточнить генотип, скорректировать тактику наблюдения и повысить диагностическую точность. Нежелательных явлений не зафиксировано.

Заключение. Полногеномное секвенирование показало высокую диагностическую значимость при компаунд-гетерозиготных состояниях, особенно в случаях, когда стандартные методы не выявляют второй мутации. Выявление ранее неописанных вариантов и VUS, сопряжённых с клиническим фенотипом, подчёркивает необходимость интеграции WGS в рутинную педиатрическую практику.